:科研 | 微生物學研究,用多組學就夠了嗎?

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樓主 2019-07-05 23:17:31
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原文題目Are multi-omics enough?

期刊Nature Microbiology

IFN/A

發表時間2016726

通訊作者Cristina Vilanova Manuel Porcar

通訊作者單位:西班牙巴倫西亞大學

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多組學技術(宏基因組、宏轉錄組、宏蛋白質組、代謝組)被業內人士看作是微生物組分析的未來。我們認為,目前簡化復雜多組學產生數據的策略仍需要結合改良的純培養技術,以此發展出研究微生物群落的針對性方法。

1665年,羅伯特.虎克(RobertHooke)是第一個觀察到微生物體的人。轉眼,距離第一次觀察到微生物細胞200年過去了,人們已經能夠用人工配制的培養基分離細菌。那時,細菌的研究與鑒定依賴于培養及表型描述,而不久后人們就認識到,環境中的微生物僅有約1%可以進行實驗室培養。2002年,宏基因組測序誕生,僅需測序就能鑒定微生物,使我們能夠進行更多特定環境下微生物組的研究。幾年后,其他組學技術(宏轉錄組、宏蛋白質組、代謝組)相繼出現,這些組學是對宏基因組學很大的補充,擴展了生物群落高通量分析可用工具的范圍。

將多組學數據整合到一起能夠產生前所未有的全面結果,但是這種數據分析方法忽略了生態系統相關結論的影響,卻將焦點集中在不斷增加的物種目錄、表達的基因及代謝產物上,結果,多組學反而使其待解決問題的復雜性增加了。就像樹木會被森林掩蓋一樣,微生物群落中生物成員之間的生物學關系常常被大量的多組學數據所淹沒。所以,那種使用了多組學分析,相關的生物學關系就會顯現的想法是錯誤的,微生物聚集到相互影響的群落是一個自然發生過程,這些群落的結構與微生物活動過程有關,因此鑒定復雜樣本中的關鍵菌對理解特定生境生態學是很必要的。這一點在生物技術相關微生物的研究中尤為正確,比如對沼氣中微生物群落的研究,目前在這一領域研究人員只能將這些發酵產氣細菌看作是復雜、未知的黑匣子(未弄清發酵過程及關鍵發酵菌)。組學方法確實能夠闡明復雜沼氣中的微生物的分類或功能,但是這一方法卻不能理解發酵過程中存在生態學及經濟學方面(如,配料、溫度等會影響利益最大化)的核心內容。簡單來說,現在的問題是如何將微生物組研究化繁為簡,進一步提高對微生物組的理解。

多組學研究范疇外,重要的生態學結論已經悄然出現:多組學分析不應該是簡單的多個組學數據的加和,其應該產生系統性、綜合性的結果。雖然長路漫漫,但前景光明,這些非生態學reverse ecology)方法對預測微生物群落物種間的關系、了解它們自然棲息環境的代謝網絡仍大有裨益。此外,過去幾年中出現了能夠替代的預測生態學相關信息的方法。比如:類神經網絡(或人工模擬神經網絡)的方法可用于微生物群落的建模,將環境內部參數及微生物間相互關系建立一種函數關系;通過測量種間代謝關系隨時間的變化揭示菌群組成及其動態變化;通過數學模型及多維尺度分析讓微生物群落可視化的新方法最近也被報道了。雖然如此,但在微生物生態學的研究中,多組學的實驗數據和基于理解機制的數學預測模型仍然缺少聯系環節。

可以想象的是,微生物生態學研究未來將會是光明的,那時新的方法能夠將千兆的多組學數據通過分析,轉變成更加簡單的生態學結論。但這意味著我們能夠拋棄微生物培養的方法嗎?我們堅定地認為現在比以往任何時候更需要培養技術。實際上,當我們研究稀有細菌物種時,僅對物種進行鑒定和描述是多組學所做不到的,即便宏基因組測序的覆蓋度(coverage)如此之高。另外,當研究者尋求利用微生物發展生物技術應用時,多組學方法也是鞭長莫及。單細胞測序技術的發展提高了對宏基因組數據分析的能力,也革新了取樣方法(如,其能夠分析0.2μm過濾器濾出的生物質),單細胞測序的優勢使許多新發現微生物的進化和功能的多樣性得以被闡明。因此,我們需要一種能夠全面地描述稀有微生物、驗證計算預測微生物模型正確與否的方法。這種方法確實也出現了,就是培養技術,在培養技術方面,培養難以培養微生物的方法進來有所發展。在培養技術中,原位(insitu)培養方法在分離具有新基因序列、產新抗生素的細菌方面已經取得成功。這些特征(新基因序列、新代謝物)是多組學預測不到的,因為在多組學方法中,存在可能會與數據庫中未知功能序列匹配的現象。確實是這樣,至少7-60%利用宏基因組測序得到的序列因公開數據庫有限的參考基因組無法完成恰當歸類。另一顯而易見的問題是,當微生物個體非常小、無完整代謝網絡時,增加了實驗室對菌培養純化的內源難度。因此,發展新的有預測微生物關系支持的分離環境微生物群的方法很是重要。分離新的或稀有的菌種,使我們不僅可以分析它們的理化特征,還可以讓我們分析其基因組并將新的基因組作為參考基因組探索更多的有機生物群落。我們認為培養技術與非培養技術不僅是一種互補關系,而且是相互需要的關系。多組學需要更多的參考基因組去分析新的微生物組,生態學家需要多組學技術去掌握群落中菌群的構成及哪些菌可以進行培養(組學的預測功能)。為了更好的研究微生物組,在將來,需利用多組學數據分析代謝模型而基于代謝網絡預測難以培養微生物的必須營養物質。因此,微生物組的研究不能看作是多組學數據簡單的組合,而應該是多組學、純培養及生態學特征的交叉整合。

近來,基于比例法則(scaling law)的計算發現,數以億計的微生物還沒有被發現。研究這些未被發現微生物是微生物學的一個巨大挑戰,我們認為超越組學范疇的策略對于發現微生物群落組成及生態學特征至關重要。簡單的結合高通量數據來發現海量的未知基因、微生物物種或代謝物,僅能提高數據庫及方法學的進步,但群落生物學性質的研究仍原地踏步。人們時常認為生物多樣性只不過是生物學研究中的一個啟發點,而不去研究其真正的內涵:原始材料未來會成為知識,現在請不要將它與知識混為一談(impressive yet raw sources of future knowledge,something not to be confused with knowledge itself )。

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評語

多組學方法只是微生物研究中的一種選擇,而不是唯一選擇。多組學及用于分析多組學產生數據的生物信息學的發展,使微生物研究由早期的單一菌到群落菌,但很多微生物研究仍脫離不了對單一菌的研究,如常規的發酵過程、微生物相關生物技術的應用。另外就是新的、稀有的菌,因有限的參考基因組,并不能得到很好的研究。海量的組學數據將組成群落的微生物本身架空了,研究者不關注群落本身的生態學特征,一味俯瞰生物群落,這是本末倒置的現象。微生物的研究需要培養技術的提高來發現新的基因序列、新的代謝物,補充目前不完善的數據庫,以此推進微生物學研究的前進。

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參考文獻

Vilanova C, Porcar M. Are multi-omics enough?[J]. NatureMicrobiology. 2016, 1(8): 16101.

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本文由朱見深編譯,江舜堯編輯??閃到匆ⅲㄎ⑿哦爰疚哪┗袢∶夥炎厝ㄏ?;沒有獲得授權不能轉載。








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