:生物制劑與孕期安全

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樓主 2019-05-27 16:46:21
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无极彩票官网 www.ydius.icu 生物制劑與孕期安全

生物療法革命性的改變了炎性關節病患者的治療預后。但是,其在受孕、懷孕以及哺乳期的安全性仍不明確。有關這些治療的安全數據多來源于不受控的病例報道,從數百位炎性關節炎和ibd患者暴露于抗tnf治療的受孕及早期妊娠所收集到的數據并未發現致不良妊娠和胎兒轉歸的證據。

單克隆抗體以及小片段重組融合蛋白可在中期和晚期妊娠通過胎盤,并對胎兒產生作用。有證據稱暴露于利妥昔單抗子宮環境的胎兒出生時有淋巴細胞減少癥。此外,至少在出生后6個月以內,曾有生物制劑子宮暴露史的幼兒不應接受活疫苗免疫。生物制劑子宮暴露的長期影響仍然未知。研究顯示,許多此類藥物可少量進入母乳,但多少能被嬰兒吸收也不清楚。

有限的報道稱,未發現受孕時父方暴露于抗tnf治療或英夫利西單抗會導致不良妊娠。而其他生物制劑治療如阿那白滯素、托珠單抗等的相關數據在兩性均非常有限。

來自英國曼徹斯特大學炎癥與修復研究所英國關節炎流行病學研究中心的kimme l. hyrich教授綜述了近年來生物制劑與懷孕的相關文獻,發表在近期的rheumatology雜志上,研究認為,抗tnf制劑等在孕期的應用似乎是安全的,而生物制劑孕期暴露的長期效應仍然未知。

生物治療的孕期安全挑戰

生物治療的引入明顯改善了炎性關節病患者的治療預后。1999到2012年期間,共有9種生物制劑獲批用于ra治療,包括抗tnf抑制劑依那西普、英夫利西、阿達木、戈利木和賽妥珠單抗;il-6抑制劑托珠單抗;抗cd20抗體利妥昔單抗;il-1受體拮抗劑阿那白滯素,以及一種t細胞共刺激調節劑阿巴西普。

其中許多藥物,特別是tnf抑制劑,還被批準用于治療其他炎性關節病如psa(銀屑病關節炎)、as(強直性脊柱炎)和jia(幼年型特發性關節炎),以及銀屑病和炎癥性腸病。利妥昔單抗也長期用于治療b細胞非霍奇金淋巴瘤(nhl)。有關這些藥物的安全性和有效性正被臨床試驗和越來越多的諸如藥物注冊研究這樣的長期觀察性研究所關注。

這些療法的孕期安全是患者和醫者共同關注的問題。炎性關節疾病常累及生育期的男性和女性,有許多傳統的dmards(改善病情抗風濕藥)如mtx(甲氨蝶呤)因可能導致自然流產或先天畸形而禁用于孕期;如果因計劃懷孕而停用之前有效的治療方案,很可能導致疾病復發加重。

英國最新的生物制劑藥物說明書中建議患者在懷孕前停藥,要求間隔的時間不等(見表1)。這主要是考慮到生物制劑療法在孕期應用缺乏對照研究的因素。研究新藥在懷孕期和哺乳期的安全性是具有挑戰性的。孕期婦女往往被臨床試驗排除在外,在參與臨床試驗的整個過程中也被要求嚴格避孕,因此有關這些療法在孕期和哺乳期的安全性信息非常缺乏,在動物實驗中也是如此。

多數上市后的經驗獲取來源于非受控的偶然暴露的研究所得。病例報道有其受限之處,如不能獲得接受治療婦女的共同特性,以及明顯有少報和選擇性報告的情況等。對上市時間長的藥物來說,孕期相關的報道已經不那么新穎,故其報道數量也在逐漸減少。因此,這些相關的病例并不能提供有關抗tnf在孕期應用的全部經驗。

拋開這些局限性不談,這些經驗的集合對獲知潛在的暴露風險相當有益,可以為準備懷孕或受孕的患者提供接受治療的建議,并直接有利于相關領域的進一步研究。此篇綜述總結了近來有關生物制劑療法在受孕、懷孕及哺乳期應用的相關信息,研究主要來源于炎性腸病的患者,也有其他像ibd的應用數據,一并納入討論。

孕婦應用生物制劑的潛在風險

眾所周知,tnf在機體抵御細菌和病毒感染方面起到了重要的作用。而抗tnf治療與嚴重感染和機會性感染的風險增加相關。這種風險在治療開始的早期階段更高,而在疾病活動度趨于平穩時可控。孕期處于一種相對免疫抑制的狀態,因此從理論上講,在孕期應用抗tnf治療更會增加感染的風險。

與應用抗tnf治療相關的感染風險中,以單核細胞增多型李氏桿菌為例的胞內感染尤其受到關注。因為這種感染與妊娠丟失、新生兒的發病率和死亡率相關,故專有為婦女提供的孕期安全食物攝入指南以避免此種感染;這些信息應反復告知在孕前或孕期有抗tnf藥物暴露的婦女。

生物制劑療法對孕期/胎兒的潛在風險

1.可通過胎盤的生物制劑

眾所周知,母體的igg抗體可以通過胎盤進入胎兒循環,新生兒的抗體大多數來自于母體。在孕末期,有免疫力的孕婦通過這種機制來?;ば律庥諳婦腥拘約膊?。

抗體是一種大型蛋白(>100kda),因此,單克隆抗體不太可能經簡單擴散通過胎盤,而是由滋養層的fc段受體經主動轉運通過胎盤。這些受體在大約中期妊娠的初期(14周)開始形成,因此主動轉運始于中期妊娠并在晚期妊娠期間迅速增長。最終,胎兒體內igg水平超過了母體的水平。由此可知,在受孕及器官形成期的母體抗體暴露非常有限。

所有當前批準用于治療炎性關節病的生物制劑均含有抗體結構,其中主要是單克隆抗體。動物研究認為,其處理方式與母體源的抗體一致。少量人類研究用更直接的方法,如測量孕期暴露于抗tnf治療的婦女的新生兒和其母乳中的藥物濃度進行評估。英夫利西的相關研究則主要因其在ibd婦女中的應用而受限。

與ra不同,ibd的孕期改善并不明顯,因此許多婦女在孕期仍需接受治療。在多數病例中,英夫利西和阿達木單抗的水平在初生兒及其后數周中至少與母體水平相當。然而,盡管持續接受母乳喂養,所有病例中嬰兒的抗體水平均持續降低。

依那西普相關的研究發現,在新生兒,其藥物水平明顯低于母體循環水平,這提示其抗體結構可能以活化形式通過胎盤的更少;而且,盡管持續母乳喂養,這些病例的嬰兒抗體水平仍持續下降。

但對妥珠單抗而言則不同。這種藥物是聚乙二醇化抗tnf的重組人源化抗體fab段,缺乏fc的段受體,因此認為其不會發生有活性的胎盤轉運,并經替代性聚乙二醇化抗體在大鼠的實驗證實。盡管仍有報道稱在新生兒檢測到了藥物的痕跡劑量,但研究數據在很大程度上證實了這一認知。

這種推測為被動轉移的機制目前尚未知曉,目前也沒有利妥昔單抗、阿巴西普、阿那白滯素及托珠單抗在新生兒藥物水平的公開報道。

2.抗tnf藥物對懷孕及胎兒的影響

圍繞抗tnf藥物在孕前或孕期的應用安全性,相關證據正不斷增多。這些報道大多數是病例報道或者病例分析,最近還有幾篇綜合了這些病例的系統綜述。大多數病例是暴露于英夫利西、阿達木或依那西普單抗,時間最早可追溯到這些藥物獲批應用之時。有一篇綜述,收錄了直至2011年有明確的暴露和轉歸的病例472例。最近的綜述收入了截止2013年1月,因治療ibd而有孕前或孕期暴露于阿達木、英夫利西或賽妥珠單抗的報道病例462例。

絕大多數罹患炎性關節疾病的婦女在早期妊娠就停用了生物制劑治療,但也有在孕期仍繼續治療的報道。在大多數病例中,不清楚是患者自己還是醫生的建議使其做出終止治療的決定。

大多數妊娠后三個月內暴露于抗tnf治療的資料來源于ibd患者。這些綜述摘要已發表的文獻資料發現,與總人口相比,在全程或孕前、孕期(包括中期及晚期妊娠)的暴露均與不良妊娠及先天畸形的風險增高無關。重要的是,報道中主要先天畸形的發生率低于預估的背景人群發生率(3%),并且未出現特殊的一致性畸形。

有一例出生前暴露于依那西普的患兒出現了vacterl綜合征,這是一種先天性畸形,患兒可出現包括椎骨畸形、肛門閉鎖、心臟缺損、氣管食管瘺、腎臟畸形以及肢體畸形在內的三種或三種以上的畸形表現。美國食品和藥品管理局(fda)對此引起了高度重視,但fda數據庫中未再發現其他相似的vacterl綜合征病例報道。

來源于生產廠家的139例在孕前或孕期暴露于賽托珠單抗的孕婦(克羅恩病109例,ra17例,健康人2例,未知1例)的資料以摘要的形式于2012年發表。74%的孕婦是活產,15%流產,11%流產,2例嬰兒產出先天畸形。這與其他抗tnf的相關報道及一般人群中的發生率相符。

盡管目前基于病例報道收集的數據認為在受孕及孕期暴露于抗tnf治療是安全的,但這些數據仍有其局限性。一項針對抗tnf治療的大規模的國家級前瞻性觀察研究積極建議女性在孕前應用這些治療,而其數據顯示,在那些不小心在受孕時暴露于抗tnf治療的婦女中,早期自發性流產的發生率略有升高的趨勢。但是,因為這些婦女在受孕時常常也同時暴露于mtx,兩者的數據不易區分。好在先天畸形的發生率沒有升高,這與其他報道是一致的。

宮內暴露于抗tnf治療相關的發育風險

由于單克隆抗體的胎盤轉運特性,認知宮內及出生時暴露于抗tnf治療對新生兒期及兒童發育的影響非常重要。雖然母體暴露于抗tnf的病例報道越來越多,但對兒童免疫發育相關的關注很少。一項在獼猴孕期及哺乳期的研究發現,與注射生理鹽水相比,注射戈利木單抗對免疫系統發育未有差別。

非常有限的經驗性資料顯示,例行的兒童免疫如dpt看起來是安全和有效的。然而,活疫苗的應用需謹慎進行,有一例4個半月大的嬰兒,因3個月時注射卡介苗而死于結核桿菌播散。其母親曾因克羅恩病在孕期接受英夫利西單抗治療。某種建議是,至少在出生6個月后再應用活疫苗免疫。如因旅行需進行緊急疫苗接種,建議尋求免疫學專家的幫助。

利妥昔單抗孕期安全經驗

關于婦女孕前及孕期應用利妥昔單抗的資料正不斷增加。利妥昔單抗的適應癥廣泛,大多數接受治療的孕婦并非風濕性疾病,其中還包括患有嚴重的血液系統疾病或nhl者。詳細的合并用藥并不完全清楚。

chakravarty等基于利妥昔全球藥物安全數據庫報道其妊娠結局。在其報道已知妊娠結局的153次妊娠中,有90次活產,33次流產,28次終止妊娠及1例死產和1例產婦死亡。70次妊娠在應用利妥昔單抗或之后發生,是臨床試驗中的一部分。在這些病例中,詳細記錄了合并用藥和其他可能致畸藥物的應用,如mtx,應用比例超過了50%。

至少有26例文獻源的病例報道,從孕前22個月暴露的sle到晚期妊娠暴露的特發性血小板減少性紫癜,不一而足。當然,其中大多數也不是風濕性疾病。早產很普遍,但原發病和合并用藥的作用未考慮在內。先天畸形3例,分別為馬蹄足、食管閉鎖畸形和心臟畸形各一。所有活產在隨訪期內均健康,隨訪時間從數周到數年不等。

對利妥昔單抗來說,抗cd20單抗的宮內暴露對胎兒發育,尤其是b細胞耗竭和免疫發育的影響非常重要。在這些案例中,11例兒童出生時測b細胞,其例中6例水平降低。6例有早期妊娠暴露史的兒童出生時有5例b細胞水平正常,1例降低。在中期和晚期妊娠暴露的5例兒童在出生時均有b細胞水平降低或未測到。但所有兒童的b細胞水平均在出生數月后恢復正常,且貌似對例行免疫反應正常。

利妥昔單抗半衰期長(最長可達35.9天),長時間的b細胞耗竭在宮內和出生初期的影響尚不清楚,有的推薦婦女在孕期不要選擇接受利妥昔治療,除非潛在的疾病風險必須應用。盡管目前的指南建議婦女在應用利妥昔單抗后的12個月內有效避孕,但具體應避免懷孕的時間尚不清楚。令人安心的是,少量病例報道顯示,在懷孕前12個月暴露于利妥昔單抗,多數對孕期或嬰兒無不良影響,但這些報道尚不足以改變目前指南中的12個月的要求。

阿那白滯素、阿巴西普和托珠單抗

阿那白滯素、阿巴西普和托珠單抗已發表的孕期相關報道極其有限。3例在孕期應用阿那白滯素成人still病的患者產出了健康嬰兒。一例36歲的ra患者在早期妊娠同時暴露于阿巴西普和mtx,她生產一名健康嬰兒,隨訪至3歲半仍健康狀況良好。

托珠單抗的相關報道主要見于會議摘要。2010acr年會共報道了31例懷孕轉歸,其中有13例選擇性終止妊娠,7例自發性流產(其中 5例合用mtx)及11例足月生產(其中9例也用了mtx)。11例足月生產中,10例健康,1例因胎盤前置并發癥于出生3天后死亡。

生物治療與哺乳

哺乳時應用生物治療的相關信息絕大多數是有關抗tnf制劑的。母乳中主要的抗體是iga,也有少量的igg和igm。母乳中可檢測到的抗tnf治療藥物的水平相較母體循環中的濃度而言非常低。盡管持續母乳喂養,新生兒的藥物水平會持續降低或檢測不到。哺乳時,每個嬰兒一天攝入的母乳量是未知的,也不知道有多少蛋白質在其消化道水解進而影響到母乳中藥物的吸收。

迄今為止,寥寥幾個持續哺乳并在哺乳期應用抗tnf治療的病例中(主要是依那西普和英夫利西單抗),嬰兒沒有觀察到不良反應發生。

父方應用生物治療

關于孕期男性一方暴露于抗tnf治療的已發表文獻相當有限。但是,這個問題與男性在孕前應限制使用包括mtx和ssz在內的dmards一樣重要。

兩個較早的病例分析發現暴露于英夫利西單抗的男性出現精子畸形。在4例因as應用英夫利西單抗的男性中,有2例出現了弱精子癥。10例克羅恩病接受英夫利西單抗治療的男性中,精液量增加而精子的正常形態和能動性均有下降的趨勢。另一項包括25例spa患者的研究中,15例患者接受 tnf治療(包括英夫利西單抗、阿達木單抗及依那西普),發現與正常對照相比,精子質量無明顯變化;未接受抗tnf治療的患者反而更容易出現弱精癥。

總而言之,受孕時男方暴露于抗tnf治療,對其配偶及后代均未觀察到不良妊娠結局。已發表的文獻報道了20例男性相關的25次妊娠,共有23例健康新生兒、1例流產及1例因不斷進展的腦積水而在早期終止妊娠(值得注意的是,受孕時男方因spa合并應用mtx)。在父方暴露于賽托珠單抗的13次妊娠報道中,活產10例,流產2例,終止妊娠1例。

以上報道中,沒有抗tnf治療相關的男方不育。其他生物制劑相關的父方暴露資料有限。利妥昔單抗全球藥物安全數據庫曾報道了8例孕時父方暴露于利妥昔的病例,7例足月生產,1例出現自發性流產。

總結

總而言之,這些經驗不認為在受孕時暴露于抗tnf治療有什么副作用。晚期妊娠暴露,尤其是暴露于單克隆抗體,與新生兒的高藥物濃度相關。有宮內生物制劑暴露史的嬰兒,至少在其出生6個月之內不要接受活疫苗免疫。而生物制劑孕期暴露的長期效應仍是未知的。

盡管試圖從不斷增長的抗tnf治療的一般經驗中得出結論是個誘人的嘗試,但選擇性的封閉細胞因子及免疫通路可能對受孕、著床、早期胚胎發育及新生兒安全造成不同的影響。因此,并不推薦在此期間使用其他種類的生物療法。

(來源:醫學云健康門戶網)

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